Toxicologia ambiental: Alta concentração de chumbo na água preocupa população de Hong Kong

O site da ambiente brasil, no dia 14 de julho de 2015, noticiou a preocupação dos moradores de Hong Kong com o nível de chumbo na água corrente das residências, pois os testes realizados apresentaram valores superiores aos padrões preconizados pela Organização Mundial da Saúde: a quantidade de chumbo na água potável não deve estar acima dos 10 micrograma por litro. Para as autoridades locais o chumbo pode ter vindo dos materiais de solda usados nas juntas dos encanamentos de um complexo de residências públicas da cidade.

O chumbo é metal cinza azulado, sendo o mais maleável dos metais pesados ordinários. O mecanismo de absorção do Pb por via oral ocorre por transporte ativo, regulada pelos mesmos mecanismos que regulam a absorção de íons tais como Ca, Fe, Mg e P.

A concentração de Pb no sangue, denominado plumbemia ou saturnismo, é função da absorção, armazenamento e excreção do metal no organismo. Assim plumbemia é igual ao total de Pb absorvido menos o total de Pb armazenado e excretado [Pb sg = Pb absorvido - (Pb armazenado + Pb excretado)]. No sangue, 90 a 99% do chumbo são encontrados nos eritrócitos.

Somente os compostos orgânicos de Pb sofrem biotransformação. O chumbo tetraetila e tetrametila são desalquilados parcialmente no fígado, formando, principalmente o chumbo trialquilado. Atribui-se aos metabólitos trialquilados as propriedades tóxicas de seus precursores (mecanismo de ativação).

A interferência do Pb na biossíntese do heme é bem estudada e sua consequência mais conhecida é o aparecimento de anemia hipocrômica nos indivíduos expostos, ocasionada pela diminuição da formação do heme nos eritroblastos da medula óssea.

O heme é uma ferroporfirina sintetizada principalmente nos eritroblastos da medula óssea. A reação inicial é a condensação da glicina com a succinil-CoA (proveniente do ciclo do ácido cítrico) para formar o ácido delta aminolevulínico (δ-ALA). A reação ocorre na mitocôndria e se processa na presença da enzima δ-ALA sintetase (δ-ALA-S), que é piridoxal fosfato dependente. Duas moléculas de ALA se condensam para formar o porfobilinogênio (PBG). A enzima envolvida nessa condensação é a δ-ALA desidratase (δ- ALA-D).

Após várias reações que se seguem, vai haver a formação do coproporfirinogênio (CPG), que é oxidado pela ação da CPG descarboxilase ou COPRO-D à protoporfirina. A última etapa é a incorporação do ferro bivalente à protoporfirina para formar o HEME. A reação é catalisada pela heme sintetase ou ferroquelase.

Comprovadamente, o chumbo inibe duas enzimas envolvidas na síntese do heme: a ALA-D e a heme sintetase, mas existem, também, evidências da interferência do metal com a COPRO-D e a ALA-S.

Os mecanismos através dos quais a inibição da δ-ALA-D ocorre não estão, ainda, bem estabelecidos. O mais aceito é o da competição entre o Pb e o zinco, que é cofator da enzima, pela ligação a um grupamento sulfidrila diretamente no sítio ativo da enzima, inibindo sua ação.

A inibição da coproporfirinogênio descarboxilase (COPRO-D) é sugerida devido ao aumento de eliminação de coproporfirina na urina de indivíduos expostos e o aumento de seu teor nos eritrócitos.

Em relação à inibição da heme sintetase, existem 3 mecanismos propostos:

- o mecanismo mais aceito é o que afirma ocorrer a inibição enzimática em decorrência da ligação do Pb aos radicais sulfidrilas da enzima.

- outra hipótese possível, é a ligação do Pb à enzima alterando a conformação de seu sítio ativo e, consequentemente, inibindo a atuação enzimática.

- o terceiro mecanismo proposto é a interferência do Pb, não com a heme sintetase, mas sim com o transporte intracelular do Fe, impedindo sua ligação à protoporfirina.

Como a heme sintetase está inibida, o Fe2+ não é incorporado à protoporfirina e os íons Zn, presentes em abundância nos reticulócitos, passam a ocupar o lugar do Fe na molécula de protoporfirina, com a conseqüente formação da protoporfirina zinco (PPZn ou PPZ) no lugar do heme. A PPZn liga-se a globina e sua apresentação em nível elevados nos eritrócitos circulantes constitui um dos sinais da absorção do Pb, bastante útil no diagnóstico da exposição a esse metal. As hemácias contendo PPZn apresentam-se intensamente fluorescentes.

Além de inibir a síntese do heme o Pb pode, também, alterar a síntese da globina. O mecanismo dessa interferência ainda não está bem esclarecido. O mais provável é que o chumbo se ligue ao ânion fosfato das nucleoproteínas e/ou em bases pirimídicas. Tanto essas bases, quanto o ânion fosfato participam da formação de nucleoproteínas, particularmente do RNA transportador, que atua da síntese de proteínas nos ribossomos. Com a interferência do Pb não haveria formação adequada do RNA-t e, consequentemente, deficiência na síntese de proteínas, particularmente da globina, agravando ainda mais a falta de hemoglobina.

O chumbo aumenta a frequência de siderócitos (eritrócitos com inclusões de ferro) e de eritrócitos com pontuações basófilas. Essas duas alterações observadas no sangue circulante, têm origem nos eritroblastos da medula óssea, pela ação do Pb sobre a síntese do heme e da globina.

A presença de siderócitos pode ser explicada pelo aumento do ferro celular, ocasionado pela inibição de sua incorporação à protoporfirina.

As pontuações basófilas, que são locais ricos em ferro e mitocôndrias contendo RNA, diminuem a vida média dos eritrócitos. O mecanismo proposto para esta ação é a inibição da enzima pirimidina 5-nucleotidase, enzima que tem a função de destruir os nucleotídeos residuais (RNA-t), quando da maturação dos eritrócitos. Uma vez estando a enzima inibida pelo chumbo, os nucleotídeos permanecem nos eritrócitos e juntamente com o íon ferro irão formar as pontuações basófilas.

 O chumbo altera também a integridade da membrana eritrocitária, sendo esta ação exercida no eritrócito circulante. Em indivíduos expostos inadequadamente ao Pb, foi verificada a inibição da enzima ATPase (K+ Na+), presente na membrana do eritrócito, ocasionando perda de K+ intracelular e consequentemente, uma diminuição na pressão osmótica (estado pré-hemolítico). A vida média do eritrócito fica ligeiramente diminuída. Estas alterações hematológicas aparecem quando a plumbemia está acima de 80 mg%.

Os compostos orgânicos do Pb, que parecem não afetar a síntese do heme, atuam principalmente no metabolismo da serotonina. Em animais de laboratório foi comprovado a diminuição da eliminação do ácido 5-hidroxi-indolacético urinário, que indica alterações neste metabolismo. Atualmente, acredita-se que o chumbo iniba a enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase e não a MAO, como outros metais. Verificou-se que o Pb produz diminuição na concentração de serotonina no cérebro de coelhos, além de antagonizar os efeitos provocados pelos inibidores da monoamina oxidase (MAO).

Recentemente, tem sido dado grande atenção à ação indireta do Pb resultante do acúmulo de substâncias intermediárias, envolvidas na síntese do heme. O aumento do ácido delta aminolevulínico, particularmente estudado, pode afetar o sistema nervoso central, por inibir a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular. Em exposições a longo prazo, o ALA poderia alterar, também, a transmissão nas vias que utilizam o GABA (ácido gama-aminobutírico) como neurotransmissor. A inibição desta neuro-transmissão seria a ação responsável pela excitabilidade, hiper-reatividade e hiperatividade verificadas em indivíduos expostos ao metal. O mecanismo proposto para esta ação do ALA é uma competição direta entre ALA e GABA pelos receptores, vistos serem os dois compostos estruturalmente muito semelhantes.

Diante dos fatos apresentados, a população exposta deve cobrar das autoridades competentes e dos responsáveis pela obra uma solução imediata, para que possa ser eliminada a contaminação do chumbo na água, antes que os níveis nas amostras representem um risco significativo para a saúde, em que será comum o quadro de Saturnismo, posto que a água poderá ser consumida por toda a vida dos moradores.

Referências

Hong Kong decreta alarme após alto conteúdo de chumbo na água ser encontrado. Disponível em: . Acesso em: 14 jul. 2015.

PAOLIELLO, Monica Maria Bastos; CAPITANI, Eduardo Mello de. Chumbo. In: AZEVEDO, Fausto Antonio de; CHASIN, Alice A da Matta. Metais: Gerenciamento da toxicidade. Belo Horizonte: Atheneu, 2003. Cap. 12. p. 353-397.

INFARMA - CIÊNCIAS FARMACêUTICAS: ASPECTOS TOXICOLÓGICOS DO CHUMBO. Distrito Federal: Conselho Federal de Farmácia - Cff, v. 17, n. 5, 2015. Trimestral.

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