Toxicologia: Análise QSAR e ferramentas computacionais no atual contexto da indústria química

A avaliação da toxicidade de substâncias químicas tem se tornado um processo cada vez mais comum no contexto da indústria química.  A preocupação mundial relacionada ao potencial de toxicidade e ecotoxicidade das substâncias fez com que muitos países e agências regulamentadoras definissem políticas de segurança e ações regulatórias, exigindo o processo de avaliação toxicológica de produtos químicos.  Como exemplo, o REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), uma recente regulamentação que vem sendo gradativamente implementada

pela União Européia, para companhias que produzem/fornecem produtos químicos (substâncias puras e/ ou misturas) ou artigos que liberem substâncias. Leia mais sobre o REACH

Com a necessidade de otimizar o processo de avaliação toxicológica, devido ao grande número de substâncias comercializadas, sem prévia avaliação da toxicidade, e, também, devido ao aumento da produção de novas substâncias, estudos QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) tornaram-se uma essencial ferramenta para avaliação da toxicidade, usada por muitas agências regulatórias (há cerca de 20 anos) no campo da Toxicologia Preditiva (Predictive Toxicology), reduzindo-se tempo, custo e experimentação animal em avaliações toxicológicas (OECD, 2010).

Com os avanços nas ciências da computação e da internet, nova ênfase vem sendo dada à tecnologia Q(SAR) aplicada à avaliação do risco no cenário internacional, em função de sua evolução. Desde 1990 a OECD já fazia avaliações quanto ao poder preditivo dos estudos (Q)SAR, comparando as predições, além de realizar avaliação e validação de modelos (Q)SAR. Em 2007, a OECD publicou um documento relacionado à validação de modelos Q(SAR), que apresenta princípios de validação de Q(SAR) em diversas aplicações. Acesse aqui o guia

Estudos QSTR (Quantitative Structure-Toxicity Relationship) visam ao estabelecimento de relações quantitativas estatisticamente  aceitáveis entre   a estrutura e/ou propriedades moleculares e os dados de toxicidade. A partir de dados de estudos preexistentes, os estudos QSAR partem da premissa básica de que determinado grupo de agentes químicos pode apresentar similares mecanismos de ação, com exceções mais ou menos aparentes, definidas por modelos (USEPA, 2004). A fórmula matemática básica da QSAR é dada por:

 
Atividade = f (propriedades estruturais ou físico-químicas)

Os modelos QSAR geralmente são gerados a partir de três componentes: (i) um conjunto de dados de atividade relacionada a grupo de substâncias, geralmente obtido experimentalmente, (ii) um conjunto de dados de propriedades relacionadas à estrutura ou critérios estruturais de um mesmo grupo de compostos químicos,e, (iii) a medida da relação entre as duas anteriores, obtida por tratamento estatístico (OECD, 2010)

Existem softwares atualmente que atribuem “grau de preocupação” a determinada substância química, considerando as variáveis estruturais e/ou físico-químicas. Como exemplo, pode ser feita a análise de uma estrutura de um composto de fósforo, quanto à presença átomos de C, O, N e/ou S divalente na estrutura, partindo-se do conhecimento concreto de que a maioria dos inseticidas organofosforados [com tio(fosfatos) sem carga] são tóxicos para a espécie humana; considerando ainda que, por outro lado, fosfatos carregados negativamente ocorrem naturalmente em compostos humanos, e, portanto, são de toxicidade improvável através de inibição de colinesterase. Frente a tais considerações, o sistema avalia cada fragmento da estrutura química de um determinado composto, classificando cada fragmento, atribuindo uma categoria final ao composto avaliado. Um software deste tipo, geralmente avalia o potencial de toxicidade de uma substância, considerando muitos outros efeitos (narcose, hepatotoxicidade, genotoxicidade, carcinogenicidade...), a partir de muitas informações sobre Relação Estrutura-Atividade (REA) existentes, definidos nos modelos inseridos.

A análise da estrutura através de software também pode fazer predição da persistência ou da bioacumulação de determinado composto, já que se sabe que determinados grupos funcionais são conhecidamente relacionados a tais propriedades. Atualmente, em QSAR aplicada à Ecotoxicologia, usam-se modelos quantitativos, que a partir de dados de estudos com determinada espécie ou grupo, fazem predição da toxicidade para outras espécies diferentes do estudo. Como exemplo, a partir de estudos de toxicidade de aldeídos com peixes e ciliados, considerando-se variáveis específicas (Log Kow, reatividade, conformação molecular, etc.), criou-se um modelo quantitativo para a predição da toxicidade para demais espécies de organismos aquáticos.           

No que diz respeito ao REACH, o anexo XI do documento regulatório, faz considerações sobre critérios e aplicações dos resultados obtidos de análise QSAR que podem ser utilizados em lugar de ensaios toxicológicos tradicionais:

 

1.3. Modelos qualitativos ou quantitativos da relação estrutura-actividade — (Q)SAR

Os resultados da aplicação de modelos válidos qualitativos ou quantitativos da relação estrutura-actividade — (Q)SAR — podem indicar a presença ou ausência de uma determinada propriedade perigosa. Podem utilizar-se resultados da aplicação de modelos (Q)SAR, em lugar de ensaios, se forem satisfeitas as seguintes condições:

— se os resultados provierem da aplicação de um modelo (Q)SAR validado cientificamente,

— se a substância se enquadrar no domínio de aplicabilidade do modelo (Q)SAR,

— se os resultados se adequarem aos fins de classificação e rotulagem e/ou de avaliação de riscos, e

— se for fornecida documentação adequada e fiável sobre o método aplicado.

 

A Agência, em colaboração com a Comissão, os Estados-Membros e as partes interessadas, elabora e fornece orientações que permitam determinar que modelos (Q)SAR satisfazem as referidas condições, apresentando exemplos.

 (Regulamento REACH, anexo XI, p. 120)

 Com o desenvolvimento no campo QSAR, agências internacionais (USEPA, OECD, Comunidade Européia, e outros) disponibilizaram muitas ferramentas, como apoio/incentivo às avaliações toxicológicas computacionais. A utilização de tais ferramentas para avaliação da toxicidade, além de gerar informações toxicológicas confiáveis, úteis para o atendimento a regulamentações internacionais; auxilia no desenvolvimento de novos produtos químicos, proporcionando uma seleção racional de compostos candidatos, considerando as variáveis (eco)toxicidade, persistência, bioacumulação; racionaliza custos, tempo e experimentação animal. 

FONTES:

USEPA - U.S. Environmental Protection Agency Ecotoxicological QSAR Modeling Using Extended Topochemical Atom (ETA) Indices. (p.21-23). Acessado em 20 de dezembro de 2010. Disponível em:

ftp://ftp.epa.gov/dsstoxftp/DSSTox_Publications/QSARModelingSocNewsletter_2004.pdf

OECD - Organisation for Economic Co-operation and Development. Quantitative Structure-Activity Relationships Project [(Q)SARs]. Acessado em 20 de dezembro de 2010. Disponível em: http://www.oecd.org/document/23/0,3746,en_2649_34377_33957015_1_1_1_1,00.html

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