Os testes para diagnóstico da COVID-19

Segundo a Organização Mundial da Saúde, COVID-19 é a doença infecciosa causada pelo agente SARS-CoV-2, identificado pela primeira vez em dezembro de 2019, em Wuhan, na China. Tal doença advém de uma família de vírus que causam infecções respiratórias.

Como histórico, dita-se que os primeiros vírus desta enfermidade foram isolados pela primeira vez em 1937. Entretanto, só foram descritos como “Coronavírus” em 1965, por conta da sua característica microscópica, uma vez que apresentam “espinhos” em forma de coroa.

Os tipos de Coronavírus já descobertos são:

  • Alpha coronavírus 229E e NL63.
  • Beta coronavírus OC43 e HKU1.
  • SARS-CoV (causador da Síndrome Respiratória Aguda Grave ou SARS).
  • MERS-CoV (causador Síndrome Respiratória do Oriente Médio ou MERS).
  • SARS-Cov-2: novo tipo de vírus, descoberto na China em dezembro de 2019.

Em 11 de março do corrente ano, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou estado de pandemia para o COVID-19. Entende-se como pandemia a disseminação mundial de uma nova doença, utilizado com mais frequência em referência a gripe, e, geralmente, indica que uma epidemia foi disseminada para dois ou mais continentes através de uma transmissão interpessoal, como é o caso supracitado em que a doença atingiu rapidamente a população de diversos países, ultrapassando fronteiras marítimas, terrestres e aéreas e resultando no elevado número de contaminados e mortos.

Por conta disso, está sendo cada vez mais comum as pessoas buscarem testes para o diagnóstico da COVID-19, a fim de descobrirem se estão ou não contaminadas pelo agente Sars-CoV-2.

Os testes para Covid-19 são produtos para diagnóstico de uso in vitro, que devem seguir os termos da Resolução (RDC) n° 36 de 26 de agosto de 2015, e podem identificar: anticorpos, material genético (RNA) ou “partes” (antígenos) do vírus (RT-PCR).

Tendo em vista as informações citadas, com o objetivo principal de ampliar a oferta e a rede de testagem, bem como reduzir a alta demanda em serviços públicos de saúde durante a pandemia, no dia 28 de abril, a Diretoria Colegiada (Dicol) da ANVISA aprovou a proposta da realização de ensaios imunocromatográficos (conhecidos como testes rápidos) de anticorpos para o Sars-CoV-2 em farmácias e drogarias. Sendo assim, a Resolução (RDC) n° 377, de 28 de abril de 2020, autoriza, em caráter temporário e excepcional, a utilização de “testes rápidos” (ensaios imunocromatográficos) para a COVID-19 em farmácias, e suspende os efeitos do § 2° Art.70 da Resolução (RDC) n° 44, de 17 de agosto de 2009.

Os ensaios imunocromatográficos usam sangue, soro ou plasma como amostra e são exames que detectam se a pessoa teve ou não contato com o agente Sars-CoV-2. Sendo assim, verifica a presença de anticorpos para o patógeno, e pode ser usado como apoio para a avaliação do estado imunológico de pacientes que apresentem sintomas da COVID-19.

É importante destacar que os dispositivos são de uso profissional, manual, de fácil execução, não necessitam de outros equipamentos de apoio (como os que são usados em laboratórios) e conseguem fornecer os resultados entre 10 e 30 minutos.

Com uma metodologia chamada imunocromatografia, os resultados dos testes rápidos são dados a partir da geração de cor a partir de uma reação entre o antígeno e o anticorpo. Estes testes podem identificar uma resposta do organismo quando este teve contato com o vírus, recentemente (IgM) ou previamente (IgG).

Tendo em vista que o organismo demanda um tempo para a produção destes anticorpos (janela imunológica) a partir do contágio, a imunocromatografia é indicada para exames a partir de 10 dias após o início dos sintomas.

Figura 1 – Imagem representativa de um aparelho utilizado para ensaio imunocromatográfico. A faixa “C” determina o Controle, ou seja, demonstra que o teste foi realizado. A faixa “IgM” aponta um contato recente com o vírus, e a faixa “IgG” aponta um contato prévio com o agente. Disponível em <https://www.ictq.com.br/varejo-farmaceutico/1481-teste-rapido-em-farmacias-20-perguntas-e-respostas> Acesso em 13 mai. 2020.

Os testes rápidos (IgM/IgG) possuem relevante utilização no mapeamento do status imunológico de uma população (que já teve o vírus ou foi exposta a ele). Tal mapeamento pode contribuir de forma positiva no processo de relaxamento das medidas restritivas, ou seja, quando do controle pandêmico, o mapeamento imunológico terá significativa relevância por ocasião do retorno das atividades. Entretanto, o teste rápido não possui função de diagnóstico.

Como dito anteriormente, os testes rápidos positivos indicam a presença de anticorpos (defesas do organismo) e podem apontar se o paciente teve contato recente com o vírus (IgM) ou se já teve COVID-19 e está se recuperando ou já se recuperou (IgG). No entanto, os anticorpos só aparecem em quantidades detectáveis nos testes pelo menos oito dias depois da infecção. Portanto, o teste pode ser positivo indicando o contato com outros coronavírus, e não com o SarsCoV-2 em específico, sendo, portanto, um falso positivo.  Além disso, é necessário afirmar que, se o resultado do teste rápido for negativo, não indica que o paciente não tenha COVID-19, pois, considerando que os anticorpos surgem em quantidade detectáveis somente alguns dias após a infecção, o teste somente tem alguma significância após esse período. Portanto, se a carga imunológica (quantidade de anticorpos) do paciente for baixa, o resultado do teste pode apontar um falso negativo (indicando ausência de anticorpos contra a COVID-19).

Assim sendo, o ensaio imunocromatográfico isolado não serve para diagnosticar (confirmar ou descartar) infecção por COVID-19. O diagnóstico da infecção pelo novo coronavírus deve ser feito por testes de RT-PCR.

Pelo motivo acima citado, alguns especialistas questionam a eficácia desses testes. Por conta disso, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), se pronunciou afirmando que avaliou e aprovou o registro de vários produtos que demonstraram atender aos critérios de segurança e eficácia estabelecidos nos Regulamentos Sanitários vigentes. A agência afirma ainda que todo produto é único e apresenta limitações de uso e desempenho que precisam ser consideradas na escolha do serviço de saúde.  Portanto, considerando a importância do acompanhamento das ações estratégicas para o enfrentamento da pandemia do novo coronavírus, a ANVISA, o Ministério da Saúde e o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde da Fundação Oswaldo Cruz (INCQS/Fiocruz) desenvolveram, em parceria, um programa de monitoramento analítico a fim de medir, por meio de ensaios laboratoriais, o desempenho e a precisão dos produtos que estão sendo colocados para consumo no Brasil.

É importante ressaltar que esse programa não substitui as ações regulares de controle sanitário, mas permite que se acompanhe o comportamento dos produtos frente às informações declaradas nas instruções de uso. Portanto, qualquer desempenho não esperado dos produtos identificado pelos serviços de saúde deve ser notificado à ANVISA por meio do Notivisa, que integra o sistema de controle sanitário pós-mercado.

Sendo assim, é de suma importância ressaltar que os resultados devem ser interpretados por um profissional de saúde, considerando informações clínicas, sinais e sintomas do paciente, além de outros exames. Somente com esse conjunto de dados é possível fazer a avaliação e o diagnóstico ou descarte da doença. Ou seja, os testes rápidos fornecem apenas parte das informações que podem auxiliar a determinar o diagnóstico da COVID-19.

Como já mencionado, os dispositivos utilizados nos ensaios imunocromatográficos precisam ser registrados na ANVISA, como forma de controle sanitário. Nesta fase, é exigida a apresentação de documentos da empresa, como Autorização de Funcionamento de Empresa (AFE) e Certificação de Boas Práticas de Fabricação (CBPF).

Além disso, também devem ser apresentados documentos sobre o produto a ser registrado, tais como: ensaios clínicos, fluxo de produção, estudo de estabilidade e outros dados que indiquem a sua segurança, qualidade e eficácia. O objetivo é avaliar se o produto é capaz de dar o resultado para o qual foi desenvolvido.

Uma vez que devidamente registrados, os testes poderão ser feitos somente em farmácias e drogarias regularizadas pela Agência. A medida não será obrigatória para todos os estabelecimentos, mas os que aderirem deverão adotar as diretrizes, protocolos e orientações estabelecidas pela Anvisa e pelo Ministério da Saúde, tais como:

  • Seguir as Boas Práticas Farmacêuticas, nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n° 44, de 17 de agosto de 2009 (que dispõe sobre Boas Práticas Farmacêuticas para o controle sanitário do funcionamento, da dispensação e da comercialização de produtos e da prestação de serviços farmacêuticos em farmácias e drogarias e dá outras providências);
  • Ser realizada por farmacêutico treinado;
  • Utilizar os dispositivos devidamente regularizados junto à Anvisa;
  • Garantir registro e rastreabilidade dos resultados; e
  • Delimitar fluxo de pessoal e áreas de atendimento, espera e pagamento diferentes para os usuários que buscam os serviços de teste rápido em relação aos que buscam os outros serviços na farmácia.

Tendo em vista a alta necessidade de viabilizar produtos que possam ser utilizados no enfrentamento da pandemia de COVID-19, a ANVISA está priorizando a análise de pedidos de registro de testes para a doença. Por conta disso, a Resolução (RDC) n° 348 de 17 de março de 2020, estabelece regras extraordinárias e temporárias para agilizar a avaliação de novos produtos por meio da priorização da análise de pedidos de registro de testes para detecção do novo coronavírus (Sars-CoV-2).

Com relação à comercialização dos testes imunocromatográficos, até o presente momento, estes estão registrados na ANVISA para uso profissional, devendo ser fornecidos apenas por meio de distribuidoras de produtos para saúde legalmente autorizadas para tal. Dessa forma, as empresas que podem fornecer esses testes são aquelas que atuam no ramo de atividade que contemple o “comércio atacadista de produtos para saúde”, devendo possuir Autorização de Funcionamento de Empresa e licença sanitária que contemplem a atividade de distribuição de produtos para saúde.

Conforme a Resolução (RDC) n° 16, de 01 de abril de 2014, que dispõe sobre os critérios para peticionamento de Autorização de Funcionamento (AFE) e Autorização Especial (AE) de Empresas, sendo que a AFE para produtos destinados à saúde é exigida para o distribuidor ou comércio atacadista, compreendendo o comércio de produtos para saúde, em quaisquer quantidades, realizadas entre pessoas jurídicas ou a profissionais para o exercício de suas atividade. Sendo assim, farmácias e drogarias não podem comercializar ou vender testes rápidos, pois não são distribuidoras de produtos para saúde e os testes não se destinam a uso leigo.

Entretanto, conforme determinado na Resolução (RDC) n° 377/2020 e nas orientações estabelecidas nas Notas Técnicas 96/2020 e 97/2020,  a farmácia ou drogaria devidamente licenciada para a prestação de serviços de assistência à saúde poderá utilizar os testes rápidos para COVID-19, mediante responsabilidade técnica e condições sanitárias (de estrutura, processos e pessoas) adequadas.

É de suma importância ressaltar que a disponibilidade dos testes rápidos em farmácias e drogarias dependerá da decisão do estabelecimento de oferecer ou não este serviço de assistência à saúde. As normas da ANVISA não estabelecem obrigatoriedade do serviço em questão nessas unidades.

Quaisquer indícios de irregularidade ou falsificação devem ser imediatamente comunicados à ouvidoria da ANVISA ou à autoridade sanitária local. Além disso, a Agência dispõe de programas específicos voltados para a notificação de queixa técnica e notificação de evento adverso. Vale destacar que os produtos para testagem são classificados como de risco III, isto é, de médio/alto risco ao indivíduo e saúde pública, passíveis de registro e destinados ao uso profissional. Portanto, em casos de suspeita, o registro dos produtos para diagnóstico in vitro poderá ser verificado clicando aqui.

Além dos testes rápidos, os testes in house são testes desenvolvidos por laboratórios clínicos, conforme seus próprios protocolos, a fim de diagnosticar a doença COVID-19. O desenvolvimento deste tipo de teste deve seguir as normas da ANVISA (Resolução (RDC) n° 302 de 13 de outubro de 2005) e a produção é exclusivamente para uso próprio do estabelecimento, em pesquisa ou apoio diagnóstico. Por isso, não podem ser comercializados. Neste caso, as metodologias devem estar documentadas e, quando requisitadas, devem ser apresentadas aos representantes dos órgãos de vigilância sanitária local. Os registros devem contar com, no mínimo, a descrição das etapas do processo, as especificações e a sistemática de aprovação de insumos e de reagentes, entre outros itens.

Entre os testes aprovados também há os que usam o método Reverse Transcription – Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), em português: transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase. Reconhecido como “padrão ouro”, este teste possui a função de diagnóstico e se baseia na detecção de fragmentos do material genético do vírus, através de  reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa em tempo real, que verifica a presença o material genético (RNA) ou “partes” (antígenos) do vírus, revelando se a pessoa está doente no momento da realização do exame, entretanto, o teste não detecta contágios passados.

Para realização do RT-PCR, geralmente utilizam-se secreções respiratórias, coletadas por meio de swabs de orofaringe (garganta) ou nasofaringe (nariz). Estes são realizados em laboratórios clínicos e podem levar alguns dias para emissão de laudo.

É possível destacar outros testes também aprovados para a detecção de anticorpos com o uso de outras metodologias, como ELISA – que se baseia numa reação enzimática; imunoensaio quimioluminescente (CLIA) – que torna a reação antígeno-anticorpo visível por uma reação química; e imunofluorescência – no qual a leitura do resultado é feita a partir da fluorescência formada na reação do antígeno com o anticorpo.

A figura a seguir representa a resposta imunológica após a infecção pelo SARS-Cov-2:

Figura 2 – Resposta imunológica após a infecção pelo agente SARS-Cov-2, causador da doença COVID-19. Disponível em: <https://labtest.com.br/exames-laboratoriais-em-pacientes-com-a-doenca-covid-19/> Acesso em 18 mai. 2020

Diante das informações supracitadas, também levantou-se a questão se é possível diagnosticar pacientes com COVID-19 frente à alterações hematológicas. Compreende-se que o hemograma é de suma importância para avaliações em consonância ao COVID-19, entretanto, vale ressaltar que a avaliação do hemograma não é capaz de discernir o paciente que está acometido pelo COVID-19 do que paciente que apresenta somente os sintomas, sendo necessário um exame específico para o diagnóstico da doença. Todavia, os pacientes que estão infectados pelo agente SARS-CoV-2 apresentam algumas anormalidades em comum na avaliação do hemograma.

Para essa análise, primeiramente, utilizou-se como base o artigo científico de Zhou e colaboradores (2020), publicado na The Lancet, que avaliou 191 pacientes em dois diferentes hospitais da cidade de Wuhan. Dentro desse aspecto, foram analisados os resultados de hemograma, ensaios de coagulação, exames bioquímicos (incluindo marcadores renais e hepáticos, Creatina Quinase, LDH e eletrólitos), enzimas miocárdicas, Interleucina-6, Ferritina e Procalcitonina.

Além deste, também foi levado em conta o artigo científico de Lippi e Plebani, publicado no Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (2020), que apresentou uma breve revisão dos achados laboratoriais mais requentes em pacientes com COVID-19. Este artigo reuniu o resultado de 11 estudos diferentes.

Com base nos artigos científicos mencionados, foi possível extrair e destacar as seguintes alterações nos hemogramas dos pacientes acometidos pela doença COVID-19:

  • Aumento ou diminuição de leucócitos;
  • Aumento dos neutrófilos;
  • Diminuição de linfócitos;
  • Diminuição de eosinófilos;
  • Diminuição de plaquetas;
  • Diminuição de hemoglobina;
  • Aumento da velocidade de hemossedimentação – Velocidade de Sedimentação das Hemácias (VHS).

Além destes, também foram destacadas as seguintes alterações bioquímicas:

  • Aumento da Ferritina;
  • Aumento da Glicose;
  • Diminuição de Albumina;
  • Aumento de ALT/TGP;
  • Aumento de AST/TGO;
  • Aumento de Bilirrubina total;
  • Aumento de Creatinina;
  • Aumento de LDH;
  • Aumento de CK.

E, por fim, outros marcadores alterados foram:

  • Aumento de Tempo de Protrombina – PT;
  • Aumento de Troponinas;
  • Proteína C-Reativa – PCR;
  • Aumento de Mioglobina;
  • Aumento de Dímero-D.

Portanto, conclui-se que a análise do hemograma é fundamental como ponto de ignição para a avaliação médica e em relação ao COVID-19, sendo um método de estudo para o combate à doença e tratamento específico mediante suspeita da infecção. Apesar de não ser um exame que comprove diretamente a existência da doença no paciente, possibilita ao profissional da saúde a devida cautela, cuidado e linha de tratamento antecipadamente até mesmo aos exames laboratoriais específicos bem como os sintomas da doença, possibilitando a diminuição das mortes causadas pelo COVID-19.

REFERÊNCIAS:

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